Una larga, pero fructífera investigación científica inició la directora del laboratorio de Endocrinología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Carmen Romero Osses, que busca detectar las causas moleculares del cáncer de ovario.
La profesora titular del Departamento de Obstetricia y Ginecología Norte de la Facultad de Medicina se enfocó en esta línea de estudio a comienzos en 2000, luego de realizar su postdoctorado en neuroendocrinología en Estados Unidos, investigando si la neurotrofina o factor de crecimiento nervioso (NGF), y su receptor de alta afinidad, TrkA se expresan en el ovario humano.
Durante la primera etapa de la indagación se encontró que la expresión de VEGF, NGF y su receptor trkA era mayor en cáncer de ovario epitelial que en ovario normal, y que la activación del receptor TrkA por su ligando NGF era capaz de inducir el factor de crecimiento de endotelio vascular o VEGF, un conocido factor angiogénico; es decir, que induce el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, tanto en ovario normal como en cáncer ovárico epitelial.
En la segunda investigación con recursos concursables, analizó tejidos ováricos en diferentes fases de progresión tumoral, desde un ovario normal hasta el cáncer ovárico pobremente diferenciado, para ver cómo se expresaban en ellos los factores de crecimiento VEGF, NGF, y el receptor trkA, “y encontramos que había un aumento sostenido de estas moléculas a medida que se pierde la diferenciación celular; pero los cambios más relevantes que determinamos fueron en el receptor trkA fosforilado o activado, lo que significa que estaría aumentada la proliferación y la angiogénesis en cáncer ovárico. Además, junto a estos resultados, también encontramos que tanto NGF como el receptor trkA se expresan en las células endoteliales del tejido ovárico y que por lo tanto, NGF tiene una acción angiogénica directa e indirecta en cáncer ovárico”, explica la doctora Romero.
Con estos resultados, añade, pudieron postular a este receptor –en una publicación reciente en la revista Gynecologic Oncology- como un marcador de cáncer ovárico epitelial de mal pronóstico.
Buscando el verdadero culpable
Actualmente, su tercer estudio se aboca principalmente a este receptor, ya que se encontró la expresión de tres RNA mensajeros del receptor trkA, los cuales dan lugar a tres proteínas distintas de diferentes pesos moleculares, postulando que una de estas isoformas del receptor podría actuar como oncogen en cáncer ovárico epitelial. “Un oncogen lo es cuando los receptores están activos de forma permanente, por lo tanto todas las etapas de señalización también están activadas, aumentando la proliferación celular y angiogénesis en estos tejidos. Por lo tanto, tenemos que ver cuál de estas tres proteínas o isoformas se comporta como oncogen y estaría activado de forma permanente, y cómo podría estar ocurriendo esto”, añade.
Su hipótesis apunta a que en muchos tipos de células, entre ellas las epiteliales –que en el caso del ovario son las que forman una monocapa que lo recubre-, expresan proteasas. Estas, y específicamente la denominada ADAM 17 o TACE, que en el caso de cáncer de ovario se ha determinado que está aumentada su expresión, activarían a alguna de las isoformas del receptor trkA por una corte proteolítico, activándolo y convirtiéndolo en oncogen. Pero, además, esta activación inhibiría la traslocación de otra proteína, llamada Calreticulina, desde el retículo endoplasmático hasta la membrana celular, y de esta manera, la célula no podría ser reconocida por el sistema inmune.
¿Adónde apuntarían las posibles terapias?
“Si logramos demostrar que alguna de estas isoformas del receptor TrkA es activada para transformarse en un oncogen, se podría inhibir la expresión del oncogen, o se podría tratar de controlar la expresión de ADAM17, o bien estimular la translocación de la Calreticulina hacia la membrana celular. No se puede hacer terapia que controle al receptor TrkA completo, porque la paciente tendría muchos problemas a nivel neurológico, porque este receptor está presente normalmente en el sistema nervioso central y periférico”.
¿Se podría crear un kit diagnóstico para detectar estas moléculas en etapas iniciales de este cáncer?
Actualmente nosotros utilizamos un anticuerpo para detectar qué pasa extracelularmente con este receptor; la siguiente etapa sería ver si está presente en el plasma o suero de las mujeres con cáncer, y si es así, se puede desarrollar ese kit.
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